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L'action hépatique du glucagon : au-delà de la mobilisation du glucose

Il y a plus d'un siècle, le glucagon, une hormone peptidique des cellules alpha pancréatiques, a été découvert.


Traditionnellement connu pour son rôle dans la mobilisation du glucose à partir des sources hépatiques lors de l'hypoglycémie et du jeûne, les fonctions du glucagon vont bien au-delà de la régulation du glucose.

Glucagon et effet sur le foie

🟢 Métabolisme du Glucose

En conditions normales, le glucagon travaille en tandem avec l'insuline pour maintenir les niveaux de sucre dans le sang dans une plage spécifique, assurant ainsi la normoglycémie.


Alors que l'insuline diminue les niveaux de glucose dans le sang en favorisant la captation et le stockage du glucose, le glucagon augmente les niveaux de glucose en stimulant la glycogénolyse (la dégradation du glycogène en glucose) et la néoglucogenèse (la production de glucose à partir de sources non glucidiques).


Le mécanisme principal par lequel le glucagon stimule la glycogénolyse est via l'activation de la protéine kinase A (PKA). Cette enzyme phosphoryle et active la glycogène phosphorylase, l'enzyme clé de la dégradation du glycogène.


En parallèle, la PKA phosphoryle et inactive la glycogène synthase, empêchant ainsi la synthèse de glycogène. Pour la néoglucogenèse, le glucagon augmente l'expression des enzymes clés comme la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) et la glucose-6-phosphatase, augmentant ainsi la production de glucose.


🟢 Homéostasie lipidique

Au-delà de la mobilisation du glucose, le glucagon joue un rôle significatif dans le métabolisme lipidique. Il inhibe la lipogenèse (la synthèse des acides gras), favorise la lipolyse (la dégradation des graisses) et améliore l'oxydation des acides gras.


Ces actions aident à réduire l'accumulation de lipides dans le foie, atténuant ainsi des conditions telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD).


Le glucagon exerce ces effets via l'activation de la PKA, qui phosphoryle et inactive l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), une enzyme clé dans la lipogenèse.


De plus, le glucagon stimule l'expression des gènes impliqués dans l'oxydation des acides gras et la production de corps cétoniques, favorisant ainsi l'utilisation des graisses comme source d'énergie.


🟢 Métabolisme des acides aminés

Le glucagon régule également le métabolisme des acides aminés. Il favorise la conversion des acides aminés en glucose via la néoglucogenèse et aide à maintenir l'équilibre azoté en améliorant l'uréagenèse, le processus par lequel l'ammoniac est converti en urée dans le foie.


L'action du glucagon sur le métabolisme des acides aminés est cruciale lors de l'ingestion d'un repas riche en protéines.


Le glucagon stimule la dégradation des protéines en acides aminés et leur conversion en glucose, fournissant ainsi une source d'énergie alternative lorsque les glucides sont moins disponibles.


🟢 Cétonogenèse

En période de faible disponibilité en glucides, le glucagon stimule la cétonogenèse, la production de corps cétoniques à partir des acides gras. Les corps cétoniques servent de source d'énergie alternative pour le cerveau et les muscles pendant le jeûne prolongé ou la restriction en glucides.


Le glucagon favorise la cétonogenèse en augmentant l'expression des enzymes clés impliquées dans ce processus, telles que la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2). Cela permet de fournir une énergie essentielle pendant les périodes de déficit énergétique.


🟢 Fonction et turnover des mitochondries

Le glucagon influence la biogenèse et la fonction mitochondriales. En favorisant le turnover mitochondrial, le glucagon assure que les cellules disposent d'une population saine de mitochondries, cruciales pour une production énergétique efficace et l'homéostasie métabolique.


Les études montrent que le glucagon augmente l'expression des gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale et l'oxydation des acides gras, renforçant ainsi la capacité des cellules à produire de l'énergie.


🟢 Applications thérapeutiques

Les récents aperçus sur les actions plus larges du glucagon ont suscité un intérêt pour ses potentielles applications thérapeutiques. Traditionnellement, le glucagon a été utilisé comme monothérapie pour contrer l'hypoglycémie. Cependant, lorsque son action glycémique hépatique est modérée par des analogues des incrétines comme le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), ses autres effets métaboliques deviennent plus prononcés. La combinaison du glucagon et du GLP-1 en dual agonisme est explorée comme une stratégie de traitement novatrice pour des maladies métaboliques courantes telles que la stéatose hépatique, l'obésité et le diabète de type 2 (à suivre).


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